Aktuelles zur Epidermolysis bullosa

22.-24.02.2012 International Meeting on Rare Diseases - Mechanisms and New Therapeutic Approaches in Freiburg, Germany



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Warum Patienten mit „Schmetterlingskrankheit“ extreme Schmerzen haben –Kooperation zwischen MDC und FZSE entdeckt Ursachen

Selbst sanfte Berührungen sind für Patienten, die an der „Schmetterlingskrankheit“ leiden, der genetisch bedingten Hauterkrankung Epidermolysis bullosa, äußerst schmerzhaft. Jetzt hat eine Kooperation zwischen Wissenschaftlern am Max-Delbrück-Centrum (MDC) für Molekulare Medizin in Berlin-Buch, Netzwerk Epidermolysis bullosa (EB-Netz) / Freiburg Zentrum für Seltene Erkrankungen (FZSE) und Universität zu Köln die Ursachen dafür entdeckt. Aufgrund eines genetischen Defekts können die Betroffenen ein bestimmtes Strukturmolekül der Haut (Laminin-332) nicht bilden, das bei Gesunden die Weiterleitung von Berührungsreizen und das Wachstum von Nervenzellen hemmt (Nature Neuroscience, doi: 10.1038/nn.2873)*. Dadurch nehmen die Patienten offenbar Berührungen stärker wahr und empfinden sie als schmerzhaft, folgern die Forscher.

Kleinste Berührungen fühlen sich an wie Nadelstiche, ihr Körper ist von Blasen übersät, die Haut an vielen Stellen entzündet. Die Patienten mit Epidermolysis bullosa –, auch Schmetterlingskrankheit genannt, weil die Haut der Betroffenen so empfindlich ist, wie die Flügel von Schmetterlingen – haben große Schmerzen und kaum eine Chance, ein normales Leben zu führen.

Durch einen genetischen Defekt löst sich bei den Patienten die obere Hautschicht (Epidermis) von der darunterliegenden Lederhaut (Dermis) ab, und es bilden sich Blasen (Bullosa). Den Betroffenen fehlt das Strukturmolekül Laminin-332, das sich normalerweise unter den Hautzellen in der extrazellulären Matrix, befindet und wie eine Art Zellkitt die beiden Hautschichten miteinander verbindet.

Nach den neuesten Ergebnissen der Forschungskooperation fungiert das Molekül aber nicht nur für die Zellverankerung, sondern hemmt auch die Reizweiterleitung und die Ausbildung von Verzweigungen der sensorischen Nervenzellen. Sensorische Nervenzellen in der Haut nehmen Berührungsreize wahr. Dafür besitzen sie an ihren Enden so genannte mechanosensitive Ionenkanäle. Das sind verschließbare Öffnungen in der Zellmembran, durch die geladene Teilchen kontrolliert in die Zelle hinein und hinaus fließen können. Bei einer Berührung wird über den Druck auf die extrazelluläre Matrix ein Zugmechanismus an den Ionenkanälen betätigt, wodurch sich die Kanäle öffnen und die geladenen Teilchen hindurchfließen. Auf diese Weise wird die Nervenzelle erregt und der Reiz wahrgenommen.

In Versuchen mit Zellkulturen stellten die Forscher fest, dass ein Berührungsreiz bei allen Nervenzellen, die nicht von Laminin-332 umgeben waren, Ionenströme auslöst. Bei Nervenzellen mit Laminin-332 dagegen haben sie wesentlich weniger Ionenströme gemessen. Laminin-332 setzt offensichtlich den Zugmechanismus zur Öffnung der Ionenkanäle größtenteils außer Kraft und hemmt auf diese Weise die Reizweiterleitung. Weil bei Patienten mit Epidermolysis bullosa das Laminin-332 fehlt, ist die Reizweiterleitung ungebremst. Ihre sensorischen Nervenzellen werden um ein Vielfaches stärker erregt, was dazu führt, dass sie wesentlich empfindlicher auf mechanische Reize reagieren.

In der Haut von Patienten mit Epidermolysis bullosa fanden die Forscher zudem ein weitaus verzweigteres Netz von Nervenzellen als in der Haut gesunder Menschen. Versuche mit Zellkulturen haben gezeigt, dass Laminin-332 das Verzweigen von Nervenzellen hemmt. Ohne Laminin-332 ist diese Hemmung nicht gegeben. Vermutlich trägt auch dieser Effekt zu der verstärkten Wahrnehmung von Berührungsreizen bei.

Bei Gesunden hat Laminin-332 damit eine hemmende Wirkung in doppelter Hinsicht: Zum einen hemmt es die Berührungsempfindlichkeit der sensorischen Nervenzellen und zum anderen reduziert es die Anzahl der Verzweigungen in diesen Nervenzellen. Die Forscher hoffen mit weiteren Studien Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie zu finden. Doch bereits jetzt sei schon viel gewonnen: Durch die Aufklärung der Ursache werden die Patienten mit ihren Schmerzen jetzt sicher ernster genommen. Damit können effizientere Schmerztherapien eingesetzt werden. Bei der Behandlung sollten neben Dermatologen und Kinderärzten in Zukunft auch Schmerzspezialisten mitarbeiten.



*Laminin–332 coordinates mechanotransduction and growth cone bifurcation in sensory neurons
Li-Yang Chiang1,5, Kate Poole1,5, Beatriz E. Oliveira2, Neuza Duarte1,Yinth Andrea Bernal Sierra1, Leena Bruckner-Tuderman3, Manuel Koch2, Jing Hu1,4 and Gary R. Lewin1

1 Department of Neuroscience, Max Delbrück Center for Molecular Medicine and Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. 2 Institute for Oral and Musculoskeletal Biology, Center for Biochemistry, Department of Dermatology, and Center for Molecular Medicine Cologne, Medical Faculty, University of Cologne, Cologne, Germany.3 Department of Dermatology and Freiburg Institute for Advanced Studies, School of Life Sciences LifeNet, University of Freiburg, Freiburg, Germany. 4 Center for Integrative Neuroscience, Tübingen, Germany
5 These authors contributed equally to this work.

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Erste klinische Studie zur Systemtherapie für EB

Prof. Dr. med Leena Bruckner-Tuderman

Am 12. August 2010 wurde eine bahnbrechende klinische Studie zur Behandlung von EB im international hochangesehenen New England Journal of Medicine veröffentlicht. Dabei handelt es sich um die erste systemische Therapie für eine genetische Hauterkrankung. Eine Arbeitsgruppe unter der Leitung von Wagner und Tolar in Minneapolis, Minnesota, USA, hat in einer Phase I / II klinischen Studie sieben Kinder mit einer schwer generalisierten rezessiven dystrophen Epidermolysis bullosa (RDEB) mittels Knochenmarktransplantation und/oder Stammzell-Transplantation mit Nabelschnurblut behandelt. In der Studie wurde nicht nur die Wirksamkeit in Bezug auf die Hautstabilität sondern auch die Sicherheit einer derartigen Behandlung untersucht.

Bekanntlich ist die RDEB eine der schwersten EB-Formen. Sie wird durch Mutationen im zuständigen Gen für das Protein Kollagen VII ausgelöst und ist durch das Fehlen dieses Kollagens und seiner Polymere, der Verankerungsfibrillen, in Haut und Schleimhaut gekennzeichnet. Dadurch kommt es zu Trauma-induzierten Blasen, die zu chronischen Wunden und Narbenbildung führen. Schluckbeschwerden, Unterernährung, Verwachsungen der Hände und Füße, Gelenkkontrakturen und Wachstumsverzögerungen sind schwere Folgesymptome, die eine regelmäßige medizinische Behandlung erforderlich machen. Eine gefürchtete Komplikation der RDEB stellt die Entwicklung von Hautkrebs dar.

Knochenmarktransplantationen sind heute ein fester Bestandteil der Behandlung von bösartigen Erkrankungen des Blutbildungs- und des Immunsystems. Obgleich dies eine sehr effiziente Therapie ist, so ist sie doch auch mit lebensbedrohlichen Risiken verbunden. Eine Stammzell- oder Knochenmarkstransplantation besteht in der Regel aus zwei Phasen: Zunächst muss mit einer starken Chemotherapie das eigene Knochenmark weitgehend zerstört werden, um Platz für neue Zellen zu schaffen (Konditionierung). In dieser Zeit ist der Körper sehr infektionsgefährdet und die Schleimhäute sind häufig sehr fragil. Danach erfolgt dann in der zweiten Phase die eigentliche Transplantation, bei der Knochenmark und/oder Stammzellen aus Nabelschnurblut infundiert werden. Die Spender dieses Knochenmarks sind meist Familienmitglieder oder Fremdspender.

Wagner und seine Kollegen haben mit ihrer Studie begonnen, nachdem sie positive Ergebnisse bei vorklinischen Untersuchungen im Tiermodell erzielt hatten. Sieben Kinder (im Alter zwischen 1 und 14 Jahren) mit RDEB und ausgeprägter Blasenbildung der Haut nahmen an der Studie teil. Ziel der Studie war es, mit dieser Maßnahme den bei RDEB vorliegenden Defekt im ganzen Körper zumindest teilweise korrigieren oder positiv beeinflussen zu können.

Fünf der an der Studie beteiligten Patienten waren 4 Monate – 3.5 Jahre nach der jeweiligen Transplantation noch am Leben und wiesen einen relevanten Anteil an Spenderzellen sowie neu synthetisiertes Kollagen VII in der Haut auf. Die Eltern der behandelten Kinder berichteten zudem von einer verbesserten Wundheilung und geringeren Blasenbildung innerhalb der ersten 100 Tage.

Die Beurteilung der klinischen Symptome in dieser Studie basiert auf den Berichten der Eltern sowie auf der Reduzierung von Verbandsmaterialien. Da aber die Schwere der Symptome bei RDEB naturgemäß wellenförmig verlaufen kann, ist es schwierig zu beurteilen, wie groß der Anteil der Transplantation auf die klinische Verbesserung tatsächlich war oder aber ob die Hautstabilisierung auf die lange Phase einer engmaschigen medizinischen Behandlung mit einer standardisierten Wundversorgung und einem verstärktem Schutz vor Traumata zurückzuführen ist.
Eines der Kinder verstarb bereits in der Konditionierungsphase an einer Herzschädigung im Rahmen der Chemotherapie, ein anderes nach ca. 6 Monaten an einer Abstoßung des Knochenmarks und einer schweren Infektion.

Das bahnbrechende Element der hier diskutierten Studie liegt zum einen darin, dass Wagner und Kollegen zeigen konnten, dass Patienten mit RDEB trotz der ihnen angeborenen starken Haut- und Schleimhautfragilität die Nebenwirkungen dieser Behandlung grundsätzlich tolerieren können. Dies konnte keineswegs als selbstverständlich vorausgesetzt werden. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass die Knochenmarkszellen in die Haut eingewandert waren und sich dort niedergelassen und Kollagen VII produziert haben.

In zukünftigen Studien werden größere Patientengruppen, ggf. veränderte, mildere Chemotherapie-Schemata und eine Nachbeobachtung über längere Zeiträume notwendig sein, um die Frage eines langfristigen Therapieerfolges einer Transplantation mit Knochenmark oder Nabelschnur-Stammzellen bei der RDEB beantworten zu können. Bis dahin muss eine Knochenmarktransplantation und ihre potentiellen Nebenwirkungen sorgfältig gegen die Symptome und möglichen Komplikationen einer RDEB bei jedem Betroffenen individuell abgewogen werden.

Trotz noch ungeklärter klinischer und wissenschaftlicher Fragen ist die Studie von Wagner und Kollegen ein Erfolg, der hoffen lässt, dass es eines Tages effektive, ursächliche Therapien für die RDEB und andere genetische Hauterkrankungen geben wird.

Zurzeit wird im Freiburg Zentrum für Seltene Erkrankungen die Frage geklärt, ob hier eine Transplantation mit Knochenmark oder Nabelschnur-Stammzellen zur Behandlung der RDEB etabliert werden kann und welche Voraussetzungen dafür notwendig sind. Für weitere Informationen kann das EB-Zentrum Freiburg kontaktiert werden (eb-zentrum@uniklinik-freiburg.de).


Referenzen:

Die Therapiestudie:
Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, Hordinsky M, Keene DR, Riddle MJ, Osborn MJ, Lund T, Dolan M, Blazar BR, Tolar J: Bone Marrow Transplantation for Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa. New Engl J Med 363: 629-39, 2010

Leitartikel dazu:
Bruckner-Tuderman L: Systemic Therapy for a Genetic Skin Disease. New Engl J Med 363: 680 – 682, 2010.